内存病毒

自1995年发现，一种叫做弧蛋白也逐渐暴露出长期寻求有关内存如何运作的秘密 - 但到2013年，贾森 - 谢泼德是它“无聊一点”。他会因为他的本科学业上弧曾在2001年到2013年，当他在犹他，美国的大学创立了他现有的实验室，他认为：“我们已经找到了大部分的它做什么”。但是，在五年之内牧羊人的团队发表他称之为“完全出乎意料”的发现，是我们这样的哺乳动物在Arc的版本中发现的。同时，Vivian Budnik的小组在美国麻州大学，发表了类似的发现在苍蝇中发现的Arc的版本。这些发现强化了一个更早的观点，即数百万年前，复杂的生命形式找到了一种方法，利用现代逆转录病毒(如艾滋病病毒)的祖先来帮助我们思考。

2018年，两个团队都证明了Arc可以形成类似于病毒的衣壳，并在细胞之间携带RNA遗传信息。这一惊人的想法让科学家们感到惊讶，部分原因是他们没有全面了解Arc的结构，对于哺乳动物来说也是如此。“这个结构可以给你一个线索，”Shepherd说化学世界．“这部分伸出并进入衣壳能够确定货物。”

自从Budnik和Shepherd的团队揭示了Arc病毒样性质的范围后，研究人员已经揭示了更多关于其结构和功能的信息。一些人试图最终确定一个完整的三维图片。同时，其他人也在努力进一步澄清Arc在没有衣壳的情况下是如何帮助我们储存记忆的。Shepherd的团队正准备在动物身上进行实验，以证明Arc的衣壳结构是否会影响记忆。Budnik的研究小组正在寻找复杂生命形式中的其他衣壳形成蛋白。在所有这些研究方向上，Arc的发现将揭示更多关于类病毒蛋白质如何造就我们的信息。

这些是Arc向我们学习的主要理念——突触可塑性和记忆假说——迈进的最新一步。突触是大脑大约850亿个神经元中的两个相遇的地方。电信号可以通过第一个神经元传入，并使其向突触释放化学信号，如谷氨酸神经递质。第二个神经元在突触的另一侧有受体来检测信号。根据第二个神经元发生的情况，它可能会发出自己的电信号。第二个神经元是否激发可以改变突触，这种变化性被称为可塑性。

如果第二个神经元在第一个神经元之后发出信号，它可能会获得谷氨酸受体，使第二个神经元更有可能在第一个神经元发出信号时发出信号。科学家将其称为“强化”或“长期增强”(LTP)。如果第二个神经元在第一个神经元之后没有被激活，那么一些谷氨酸受体可能会被移除，从而降低第一个神经元之后被激活的可能性。这被称为弱化，或长期抑郁(LTD)。‪日本东京大学的Bito Haruhiko称对谷氨酸敏感的受体数量是“突触上的货币”。当这些变化持续时，一个有机体的神经元会以同样的方式再次激活，因为它有一个类似的思维过程。这一过程在很大范围内不断发生，是我们形成记忆的核心部分。

适者生存的记忆

在20世纪90年代，Bito帮助展示了一种被称为CREB的转录因子如何启动从遗传指令中制造蛋白质的机制，以帮助突触变化持续下去。比托和其他科学家想要找出哪些基因被这种转录机制读取了。比托回忆道，Arc“是最有趣的一个”，因为它存在于突触中，并被大量转录。

为了让最强壮的存活下来，你需要除掉最弱的

科学家们认为，为了形成长期记忆，突触以某种方式被标记，使它们收集和使用在LTP和LTD期间产生的附近蛋白质。研究人员称之为突触标记和捕捉(STC)。Bito团队的工作表明，出人意料的是，Arc所做的几乎是相反的。而不是包含至少一个活跃神经元的突触被标记，在这种情况下完全不活跃的突触会被标记．然后，Arc帮助削弱它们之间的联系，这样当一个神经元发出信号时，它的邻居就不太可能发出信号。比托说，这就是适者生存。为了让最强壮的存活下来，你需要除掉最弱的。

弧形的重要性绵延无远弗届，其中包括成许多生物的生命开始的关键时期。在2017年与牧羊人的团队和其他人合作，美藤帮助显示，弧基因被表达使蛋白质在年轻小鼠比旧的较高水平。缝合在关键时期，他们的眼睛的一个永久关闭通过LTD恶化的视线在眼部。增加弧水平延长小鼠的关键时期，而在成熟的小鼠实际上增加可塑性，重新打开他们的关键时期。然而，到目前为止，研究人员并不完全了解所涉及的精确生化细节。

这是一个问题，即克莱夫布拉默姆队在卑尔根的挪威大学现在正在努力解决。像美藤，卑尔根的研究人员调查了大脑的蛋白质转录机器的时候来到弧。2002年，研究小组发现弧合成正在开启由BDNF，刺激CREB。从那时起，他们已经研究了圆弧的分子功能，利用显微镜和X射线散射技术。他们发现，细胞内，弧结合谷氨酸受体自己。当它这样做，它与其他蛋白质锚受体向突触竞争。“当电弧在突触制成，它会在撞出受体的位置，”布拉默姆解释。该受体可以自由走动的细胞膜或被拉入通过内吞作用的细胞。

形成衣壳

这只是Arc的各种角色之一。许多实验室已经证明它是可作为交互中枢的柔性蛋白质，结合许多不同的分子。“它的工作原理配合特定的效应蛋白介导的可塑性，”布拉默姆说。科学家们知道2018年衣壳发现，单弧链对自己的角色，或者可以抓住其他股，形成对和四组甚至之前。但除此之外，目前还不清楚究竟是如何大多数这样的功能在分子水平上进行操作。

Arc有两个部分，帮助它以不同的形式在突触强化和减弱中发挥作用。c端结构域已经被充分研究过了，看起来像艾滋病毒等逆转录病毒的衣壳蛋白。根据Bramham的说法，这种哺乳动物形式有一个“漂亮、多汁、潜在可用药、疏水的结合囊”，而苍蝇或病毒形式不存在。布拉姆姆说:“约翰霍普金斯大学保罗·沃利实验室发现的这个口袋，为Arc如何调节细胞内信号传递和可塑性提供了一个重要的分子线索。”口袋的结构有助于显示它如何绑定不同的合作伙伴，并发挥枢纽的作用。他建议，也许有一天可以设计出增强或阻断相互作用的药物。然而，更深入地了解它是如何结合这么多不同的分子仍然很重要。

另一部分是n端结构域(NTD)，它是Arc链如何连接在一起形成更大结构的关键。使用全内反射显微镜，Bramham的团队可以看到有多少个Arc分子在任何时候都在一起。这表明，RNA通过Arc NTD中的一个短片段触发Arc组装成衣壳大小的结构，这是Arc与自身结合并形成衣壳所必需的。Bramham说:“虽然我们没有整个NTD的晶体结构，但我们获得了介导自结合的那块的晶体结构。”

Budnik的团队是在研究神经突触可塑性后发现Arc衣壳的果蝇以及突触两侧的细胞如何协调。他们发现被称为细胞外囊泡的以脂肪和蛋白质为主的微小球体对帮助突触发育很重要。Budnik解释说，胞外囊泡可以通过突触运输RNA。“它们可以改变另一个细胞的遗传功能，”她说。两个版本弧RNA和Arc蛋白质果蝇有无均这些囊泡中最常见的货物中，她的研究小组发现。

当时，布德尼克的同事特拉维斯·汤普森刚刚加入了她的团队。他是涉及反转录转座子的生物学途径的专家，反转录转座子是一种复制并重新插入到主人遗传密码中的基因。它们使用逆转录，将它们的RNA转化为DNA，并将其与宿主的基因组整合，从而形成衣壳。这与艾滋病毒等逆转录病毒使用的方法相同。Budnik指出，有些人认为逆转录病毒是从逆转录转座子进化而来的。“它们进化了，获得了这些包膜蛋白，让它们能够走出细胞，进入其他细胞并感染它们。”她补充说，这类基因占人类基因组的一半以上，因此经常被视为垃圾DNA而被忽视。

绘制详细的地图

汤普森注意到Arc的氨基酸看起来像逆转录病毒的逆转录转座子衣壳区的氨基酸。Budnik说，科学家们以前就注意到了这一点，但从来没有弄清楚为什么会这样所以我们问“我们能形成一个衣壳吗？”，她回忆道。她的团队通过在细菌中编码其基因序列来制造这种蛋白质，并制造出他们可以通过电子显微镜看到的衣壳。衣壳也含有RNA，其中一些编码Arc。然后他们继续从细胞外小泡中分离弧形衣壳。在公布这些发现之前，Budnik看到Shepherd在一次会议上展示了类似的结果她说，这很有趣，因为我们从一个角度出发，在没有任何交流的情况下，他从生物化学的角度发现了同样的事情因此，我们决定在此时同时发送我们的论文。”

目前，马萨诸塞研究小组的注意力转向了另一种逆转录转座子基因，它有一个重要的功能，叫做Copia．“这开辟了这种想法，也许这些事情变得驯化由许多不同的方式对电池所使用的，”她说。“他们已经发展了数十亿年，是如此完美，你在不同的上下文中使用它们。”

英国剑桥大学分子生物学实验室的Simon Erlendsson和John Briggs最近对这种进化历史有了更多的了解。随着Arc组装成衣壳的事实越来越清楚，Erlendsson和Briggs与Shepherd合作进行了研究Arc的结构和功能以及病毒样衣壳。Erlendsson说:“在果蝇中，我们既知道它们自身的全长蛋白质结构，也知道它们形成病毒样衣壳时的结构。”衣壳包含240个Arc蛋白的独立副本

分子生物学实验室的研究人员也得到了来自两个晶体学和NMR哺乳动物C-末端结构域的3D结构。它包括约的弧的大致400个氨基酸残基的一半。“我们都还在，但缺哺乳动物弧衣壳的详细分子图谱，” Erlendsson承认。“弧可以结合RNA，DNA，脂质，其它蛋白质和本身。它使不同的复合物当其结合一种或另一种或所有。虽然这使得从生物学的角度来看非常有意义，这让他们很难与工作“。

衣壳的挑战

Erlendsson解释说，Arc基因可能是在2.5亿年前被引入我们的基因组的，这使得我们很难知道它到底是如何到达那里的然而，从我们的结构可以明显看出，Arc蛋白和衣壳与长末端重复的逆转录转座子（如Ty3）和逆转录病毒（如HIV）高度相似一种假设是，Arc基因的去除或沉默失败导致了该基因的驯化。“这意味着我们已经重新利用Arc在大脑中执行与记忆和学习相关的其他功能。Erlendsson说，逆转录病毒样信号可能参与大脑最宝贵的功能之一，这种可能性“令人惊讶”。

Erlendsson是持谨慎态度的想法，这些知识可能会导致但是药物。“目前，这是很难准确预测的药物中和弧的影响将如何影响生理 - 同样的结合口袋结合许多不同的配体，”他说。“在弧药理兴趣主要是由于是形成病毒样衣壳的能力。弧衣壳可用于运输货物在大脑中以同样的方式，他们运输和保护自己的遗传物质。”

我们仍然缺少哺乳动物Arc衣壳的详细分子图谱

Shepherd认为Arc在重新开启临界可塑性阶段方面可能具有治疗潜力他解释说，你可以用它来恢复创伤性脑损伤或中风后的康复我们正试图弄清楚这种衣壳细胞间信号是否与老年痴呆症有关

除了完全了解哺乳动物Arc的三维结构，Shepherd还想知道衣壳是何时何地形成的。“这很难，因为在任何给定的时间里，可能都不会产生很多蛋白质，因为你需要很多蛋白质。”“挑战的一部分是，每个衣壳可能只包含四个RNA分子，这远远不足以制造另一个衣壳所需的蛋白质。”

牧羊人的下一步是做动物实验，以充分发掘衣壳的结构是如何决定其功能。“我们在培养的神经元做过实验;真正的问题是要在大脑，”他说。牧羊人和他的同事已经接近完成开发所需的实验系统。但是他警告说，他们可能会发现，它是参与记忆只简单弧系统，而不是衣壳形式。如果衣壳参与，“它开辟了大量的有关信息是如何保存的思维新的途径”，谢泼德说。“但是，直到我们证明了，全盘皆输。”

无论我们的突触是否经常以病毒样的包装直接传递信息，Arc揭示了生物化学造就我们的新方式。我们现在知道，它的古老病毒起源并不是唯一的，因为Budnik、Thompson和同事们很快将发表研究成果，展示生物如何利用其他形成衣壳的反转座子。每一个新的例子都将给研究人员提供结构和功能上的奥秘。也许它们也会揭示出更多的奇迹，比如Arc分子是如何帮助召唤出我们头脑中的想法的。

安迪Extance是一家总部位于英国埃克塞特科普作家